E 400 は 3.5L V型6気筒 BlueDIRECT エンジンを搭載する。これは冷間始動時や高負荷時には均質燃焼、巡航時には希薄燃焼（リーンバーン）を行って効率を高める機能を持つ。今回はツインターボ過給方式を採用し、最高出力を従来に比べ 27PS 高い 333PS に、最大トルクを同 110Nm 高い 480Nm に引き上げた。
「E 350」「E 550」のクーペ/カブリオレは廃止となる。
なお、E 400 クーペ/カブリオレにも、新車購入から3年間走行距離無制限の一般保証・メンテナンスサービスと24時間ツーリングサポートが付いた総合保証プログラム「メルセデス・ケア」が適用となる。
またメルセデス・ケア終了後に、一般保証および24時間ツーリングサポートを2年間延長する有償の「保証プラス」、そして4、5年目のメンテナンスの際に初回車検時および4年目の点検や定期交換部品、消耗品の交換を受けられる「メンテナンス プラス」が利用できる。メンテナンス プラスは、新車登録日から59か月後の応当日の前日または総走行距離 75,000km 到達時のいずれか早い時点で終了となる。
希望小売価格は、E 400 クーペが920万円（税込、以下同じ）、E 400 カブリオレが9,69万3,000円。
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